Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing
- Paras S. Minhas,
- Amira Latif-Hernandez,
- Melanie R. McReynolds,
- Aarooran S. Durairaj,
- Qian Wang,
- Amanda Rubin,
- Amit U. Joshi,
- Joy Q. He,
- Esha Gauba,
- Ling Liu,
- Congcong Wang,
- Miles Linde,
- Yuki Sugiura,
- Peter K. Moon,
- Ravi Majeti,
- Makoto Suematsu,
- Daria Mochly-Rosen,
- Irving L. Weissman,
- Frank M. Longo,
- Joshua D. Rabinowitz &
- Katrin I. Andreasson
Nature (2021). DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-03160-0
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https://www.nature.com/articles/s41586-020-03160-0
Resumen
El envejecimiento se caracteriza por el desarrollo de respuestas proinflamatorias persistentes que contribuyen a la aterosclerosis, el síndrome metabólico, el cáncer y la fragilidad. El cerebro envejecido también es vulnerable a la inflamación, como lo demuestra la alta prevalencia del deterioro cognitivo asociado con la edad y la enfermedad de Alzheimer. A nivel sistémico, los factores proinflamatorios circulantes pueden promover el deterioro cognitivo, y en el cerebro, la microglía pierde la capacidad de eliminar las proteínas mal plegadas que están asociadas con la neurodegeneración. Sin embargo, los mecanismos subyacentes que inician y mantienen la inflamación desadaptativa con el envejecimiento no están bien definidos. Aquí mostramos que en ratones que envejecen, la bioenergética de las células mieloides se suprime en respuesta al aumento de la señalización del mensajero lipídico prostaglandina E2 (PGE2), un importante modulador de la inflamación. En macrófagos y microglia envejecidos, la señalización de PGE2 a través de su receptor EP2 promueve el secuestro de glucosa en glucógeno, reduciendo el flujo de glucosa y la respiración mitocondrial. Este estado de deficiencia de energía, que impulsa respuestas proinflamatorias desadaptativas, se ve reforzado por la dependencia de las células mieloides envejecidas de la glucosa como principal fuente de combustible. En ratones ancianos, la inhibición de la señalización mieloide EP2 rejuvenece la bioenergética celular, los estados inflamatorios sistémicos y cerebrales, la plasticidad sináptica del hipocampo y la memoria espacial. Además, el bloqueo de la señalización periférica de EP2 mieloide es suficiente para restaurar la cognición en ratones envejecidos. Nuestro estudio sugiere que el envejecimiento cognitivo no es una condición estática o irrevocable, sino que puede revertirse reprogramando el metabolismo de la glucosa mieloide para restaurar las funciones inmunitarias juveniles.
Fuente: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03160-0
