Lifestyle Modifications and Nutritional Interventions in Aging-Associated Cognitive Decline and Alzheimer’s Disease
Gurjit Kaur Bhatti1, 
Arubala P. Reddy2, P. Hemachandra Reddy3,4,5,6,7 and Jasvinder Singh Bhatti8*
Front. Aging Neurosci., 10 January 2020
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https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2019.00369/full
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un tipo de enfermedad neurodegenerativa incurable que se caracteriza por la acumulación de amiloide-β (Aβ; placas) e hiperfosforilación de tau como ovillos neurofibrilares (NFT) en el cerebro, seguida de muerte neuronal, deterioro cognitivo y pérdida de memoria. . La alta prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en el mundo desarrollado se ha convertido en un importante desafío de salud pública asociado con las cargas sociales y económicas para las personas y la sociedad. Debido a que existen opciones limitadas para el diagnóstico temprano y la determinación de la fisiopatología exacta de La enfermedad de Alzheimer, encontrar estrategias terapéuticas efectivas se ha convertido en un gran desafío. Se han identificado varios posibles factores de riesgo asociados con la patología de La enfermedad de Alzheimer; sin embargo, sus roles aún no son concluyentes. Los ensayos clínicos recientes de los fármacos dirigidos a Aβ y tau no han logrado encontrar una cura para la patología de La enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, se deben seguir estrategias preventivas efectivas para reducir el aumento exponencial de la prevalencia del deterioro cognitivo y la demencia, especialmente La enfermedad de Alzheimer. Aunque la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas es un gran desafío para la comunidad científica, el papel de las intervenciones en el estilo de vida y los nutracéuticos en la prevención de muchas enfermedades metabólicas y neurodegenerativas son muy apreciados en la literatura. En este artículo, resumimos los mecanismos moleculares involucrados en la patología de La enfermedad de Alzheimer y la posible acción de mejora del estilo de vida y las intervenciones nutricionales, incluida la dieta, el ejercicio, la restricción calórica (RC) y varios compuestos bioactivos sobre el deterioro cognitivo y la demencia. Este artículo proporcionará información sobre el papel de las intervenciones no farmacológicas en la modulación de la patología de La enfermedad de Alzheimer, que pueden ofrecer el beneficio de mejorar la calidad de vida al reducir el deterioro cognitivo y La enfermedad de Alzheimer incidente.
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Neuroinflamación
La patología de la Enfermedad de Alzheimer no se limita a la agregación de proteínas amiloides o tau mal plegadas; algunos mecanismos inmunológicos también están involucrados en el cerebro. La neuroinflamación inducida por estas proteínas mal plegadas es otro sello distintivo clave de la Enfermedad de Alzheimer y podría dirigirse como una estrategia terapéutica junto con los péptidos (Heneka et al., 2015). Estas proteínas mal plegadas, incluidas las placas Aβ y las NFT en el cerebro, inician respuestas inmunitarias innatas al interactuar con receptores tipo Toll (TLR) y células CD4. Existe evidencia sustancial de neuroinflamación en las primeras etapas del desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer (Yasuno et al., 2008). Estudios recientes también establecieron el papel de variantes de muchos genes de receptores inmunes, incluidos TREM2 y CD33, en la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (Griciuc et al., 2013; Guerreiro et al., 2013; Jonsson et al., 2013). Los excesos de radicales libres, NO, citocinas y algunas enzimas proteolíticas pueden ser factores responsables que están asociados con la neuroinflamación y pueden promover la muerte neuronal (Cherry et al., 2014; Yuste et al., 2015). Todas estas medidas son cruciales en el deterioro cognitivo asociado con la edad y la patología de la Enfermedad de Alzheimer.
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Intervenciones no farmacológicas en patología de la Enfermedad de Alzheimer
Dado que no se dispone de un tratamiento farmacológico eficaz para curar la demencia, se ha puesto un mayor énfasis en la implementación de intervenciones no farmacológicas que pueden prevenir la Enfermedad de Alzheimer o reducir la escalada de la carga de Enfermedad de Alzheimer. Es evidente a partir de varios estudios observacionales en animales y humanos que las intervenciones no farmacológicas que incluyen ejercicio físico, RC, suplementos antioxidantes, dieta, nutracéuticos y varios compuestos bioactivos de origen vegetal son efectivos para reducir los factores de riesgo modificables como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. , cáncer, etc. Se sabe que muchas intervenciones dietéticas mejoran la sensibilidad a la insulina, lo que reduce aún más la inflamación y mejora las funciones cognitivas (Bayer-Carter et al., 2011; Kelly et al., 2011). Las intervenciones que se dirigen a los factores de riesgo modificables de la Enfermedad de Alzheimer son prometedoras para reducir la incidencia de la Enfermedad de Alzheimer (Xu et al., 2015). Las intervenciones en el estilo de vida parecen reducir la morbilidad y la mortalidad en las poblaciones que envejecen al modular varios mecanismos moleculares y podrían ser medidas no terapéuticas prometedoras para diversas enfermedades metabólicas y asociadas al envejecimiento (Norton et al., 2014). Estudios recientes sugieren que la incidencia y la prevalencia elevadas del deterioro cognitivo y la Enfermedad de Alzheimer podrían reducirse mediante estrategias efectivas dirigidas a varios factores de riesgo cardiometabólico, incluidos el estilo de vida sedentario, el tabaquismo, la hipertensión en la mediana edad, la obesidad en la mediana edad y la diabetes (Norton et al., 2014). Por tanto, el estilo de vida y la intervención nutricional pueden ser estrategias de prevención primaria eficaces para la Enfermedad de Alzheimer. Los posibles mecanismos que median el impacto del estilo de vida y las intervenciones nutricionales sobre el deterioro cognitivo y la Enfermedad de Alzheimer se discuten aquí.
Intervenciones dietéticas
Se sabe que los componentes alimentarios nutritivos saludables, ricos en sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, regulan el sistema inmunológico y pueden modificar los eventos neuroinflamatorios involucrados en la progresión del deterioro cognitivo y la Enfermedad de Alzheimer (McGrattan et al., 2019). Estos nutracéuticos y patrones dietéticos pueden constituir enfoques prometedores en la prevención del deterioro cognitivo o retrasar la progresión a la Enfermedad de Alzheimer (Canevelli et al., 2016). Se han examinado varios componentes dietéticos, como los ácidos grasos omega-3, los nutracéuticos, los minerales, los micronutrientes y las vitaminas para determinar su función en la salud y la enfermedad (Wilson et al., 2017). Se sabe que estas intervenciones dietéticas desempeñan un papel mejorador en la fisiopatología de la diabetes, la obesidad, las ECV y el cáncer, etc. Las intervenciones dietéticas modulan los mecanismos moleculares, incluida la formación de Aβ, la hiperfosforilación de tau, el estrés oxidativo y los controles epigenéticos, en la edad enfermedades neurodegenerativas asociadas. La dieta puede modificar los mecanismos epigenéticos al regular la metilación del ADN, la acetilación, las modificaciones de histonas y los cambios en la expresión de miARN, lo que influye en la expresión de genes particulares responsables de las alteraciones epigenéticas (Park et al., 2012; Abdul et al., 2017).
Ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)
Curcumin
La curcumina se aísla del rizoma de Curcuma longa, producido principalmente en India y China (Ammon et al., 1992). Es el principal compuesto activo de la cúrcuma, una especia asiática, y se sabe que juega un papel clave en la prevención de enfermedades a través de la modulación de diversas vías bioquímicas (Prasad et al., 2014; Kunnumakkara et al., 2017). El polvo de cúrcuma se usa como medicina tradicional contra muchas afecciones debido a sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antibacterianas, antivirales, antifúngicas y anticancerígenas (Sikora et al., 2010; Rahmani et al., 2018). El uso frecuente de curcumina en el curry puede estar asociado con un mejor rendimiento cognitivo y una baja prevalencia de Enfermedad de Alzheimer en las poblaciones ancianas de la India en comparación con la población de EE. UU. (Ganguli et al., 2000; Ng et al., 2006). Estudios recientes han establecido que la curcumina juega un papel protector contra Aβ en la Enfermedad de Alzheimer debido a sus potentes acciones antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras (Sundaram et al., 2017; Reddy et al., 2018). Un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de curcumina (1 a 4 g / día) en 34 pacientes con EA no muestra un efecto significativo (Baum et al., 2008). De manera similar, otro ensayo clínico aleatorizado de curcuminoides (2 o 4 g / día) en 36 pacientes con demencia no mostró ningún efecto significativo (Ringman et al., 2012). La curcumina redujo significativamente la expresión de HDAC de clase I (HDAC1, HDAC3 y HDAC8) y aumentó los niveles de histona H4 acetilada en las células Raji, modulando así el control epigenético (Liu et al., 2005). Se ha demostrado que la curcumina inhibe ciertas enzimas epigenéticas (Reuter et al., 2011; Vahid et al., 2015). Los resultados de varios estudios indicaron que aunque la curcumina tiene propiedades neuroprotectoras muy fuertes, su biodisponibilidad debe mejorarse para futuras estrategias terapéuticas contra enfermedades neurodegenerativas.
Flavonoides
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La quercetina es un flavonoide vegetal presente en la mayoría de las plantas y alimentos, como el vino tinto, las cebollas, el té verde, las manzanas, las bayas, el ginkgo biloba, el saúco americano y otros. Los mecanismos moleculares subyacentes a las acciones neuroprotectoras de la quercetina incluyen la posible regulación hacia arriba y / o hacia abajo de las citocinas a través del factor nuclear (Nrf2), paraoxonasa-2, quinasa N-terminal c-Jun (JNK), proteína quinasa C, mitógeno activado cascadas de señalización de proteína quinasa (MAPK) y rutas PI3K / Akt, como lo demuestran los estudios in vivo e in vitro (Zaplatic et al., 2019). El cacao es una fuente rica en flavonoides vegetales y muestra una acción neuroprotectora contra el deterioro cognitivo en individuos sanos (Sorond et al., 2008; Lamport et al., 2015). En un ensayo clínico en el que participaron 531 participantes de 65 años o más, el consumo de chocolate durante 48 meses se asoció con un riesgo 41% menor de deterioro cognitivo (Moreira et al., 2016). La antocianina es un compuesto bioactivo que se encuentra en la cubierta de la semilla de la soja negra y se informa que inhibe varias enfermedades. Un estudio reciente estableció que la suplementación con antocianinas mitiga el estrés oxidativo, la neurodegeneración y el deterioro de la memoria en un modelo de ratón de Enfermedad de Alzheimer a través de las vías PI3K / Akt / Nrf2 / HO-1 (Ali et al., 2018).
La cafeína revierte el deterioro cognitivo y disminuye los niveles de Aβ en el cerebro en ratones APP de edad avanzada (Azam et al., 2003; Arendash et al., 2009). Esta reducción en la placa Aβ podría deberse a la estimulación de la actividad de la proteína quinasa A, el aumento de los niveles de fósforo-CREB y la reducción de la expresión de fósforo-JNK y fósforo-ERK en modelos de ratón de Enfermedad de Alzheimer y promueve cascadas de supervivencia en el cerebro (Zeitlin et al. , 2011). Curiosamente, los niveles más altos de cafeína en sangre en pacientes con DCL se han relacionado con una falta de progresión a la demencia (Cao et al., 2012). Un estudio poblacional informó que beber de 3 a 5 tazas de café al día podría reducir la incidencia de Enfermedad de Alzheimer y demencia en un 65% (Eskelinen et al., 2009). Si bien los datos en animales recomiendan un efecto protector de la cafeína en la cognición, los estudios en humanos siguen siendo inconsistentes. Un estudio con 3.494 hombres mostró que la ingesta de café y cafeína en la mediana edad no estaba relacionada con el deterioro cognitivo (Gelber et al., 2011). Se informaron resultados contradictorios en diferentes poblaciones, donde un estudio portugués mostró una asociación del consumo de cafeína con una disminución del deterioro cognitivo (Santos et al., 2010), mientras que otro estudio no mostró ninguna asociación en una población en Francia (Ritchie et al., 2007).
Resveratrol
…………………………………………………Algunos ensayos clínicos sobre la suplementación con resveratrol durante un período más prolongado informaron un deterioro cognitivo mejorado y una conectividad funcional mejorada del hipocampo (Witte et al., 2014). Se están llevando a cabo varios ensayos clínicos sobre la suplementación con resveratrol y su posible impacto neuroprotector sobre el deterioro cognitivo, Deterioro Cognitivo Leve y Enfermedad de Alzheimer (Tome-Carneiro et al., 2013). Debido a sus fuertes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras, la suplementación con resveratrol puede ser una medida terapéutica prometedora para combatir la creciente prevalencia del déficit cognitivo y la Enfermedad de Alzheimer (Cheng et al., 2017).
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Minerales
La deficiencia de minerales dietéticos como calcio, magnesio y potasio juega un papel importante en una amplia variedad de procesos celulares críticos asociados con el deterioro cognitivo y la demencia (Ozawa et al., 2012; Cherbuin et al., 2014). Evidencia sustancial muestra que los niveles más altos de minerales dietéticos desempeñan un papel protector contra muchas enfermedades metabólicas, incluida la diabetes tipo 2, la hipertensión, el accidente cerebrovascular y el deterioro cognitivo (Iso et al., 1999; Larsson y Wolk, 2007; Villegas et al., 2009; Barbagallo et al., 2011). Evidencia convincente muestra que la deficiencia de magnesio puede inducir estrés oxidativo en varios tejidos a través de un aumento sustancial en la formación de radicales libres por parte de las células inflamatorias, lo que deteriora aún más la memoria y contribuye a la patología de la Enfermedad de Alzheimer (Durlach, 1990; Bardgett et al., 2005; Vural et al., 2005; Vural et al. al., 2010; Barbagallo et al., 2011). Estudios anteriores han demostrado que la suplementación con magnesio modifica el procesamiento de AβPP y estimula la vía de escisión de la α-secretasa (Yu et al., 2010) y desempeña un papel protector potencial en la disfunción cognitiva (Cilliler et al., 2007). Se requieren más estudios de ensayos clínicos bien diseñados para determinar el papel protector del magnesio en el deterioro cognitivo y la patología de la Enfermedad de Alzheimer.
Suplementación Vitamínica
Antioxidantes que actúan sobre las Mitocondrias
El exceso de ROS producido en el deterioro cognitivo y la Enfermedad de Alzheimer está asociado con la disfunción mitocondrial, representada por una biogénesis y dinámica alterada (Calkins et al., 2011). Los fármacos dirigidos a las mitocondrias pueden ser una estrategia terapéutica prometedora en el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas (Reddy, 2008). En la última década, muchos antioxidantes dirigidos a las mitocondrias han salido al mercado como suplementos para retrasar la aparición de enfermedades cerebrales al impulsar la biogénesis y bioenergética mitocondrial. Se sabe que estos antioxidantes dirigidos a las mitocondrias mejoran una variedad de afecciones patológicas, que incluyen enfermedades cardíacas, obesidad, complicaciones relacionadas con la diabetes y Enfermedad de Alzheimer al modular los marcadores de estrés oxidativo y las proteínas mal plegadas (Manczak et al., 2010; Reddy y Reddy, 2011). ; Bhatti et al., 2017a; Reddy et al., 2017).
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Patrón de Dieta Mediterránea
Modificaciónes de Estilo de Vida:
Actividad Física
Restricción Calórica
La Restricción Calórica (RC) es otra intervención no farmacológica potencialmente prometedora que es efectiva en el envejecimiento cerebral al mejorar la salud metabólica (Wahl et al., 2019). La Restricción Calórica es eficaz al neutralizar los efectos nocivos de las ROS y el daño oxidativo (Barja y Herrero, 2000; Zainal et al., 2000; Barja, 2002; Civitarese et al., 2007). Se ha demostrado que la Restricción Calórica previene el desarrollo de diversas enfermedades a través de las sirtuinas como objetivo. Un estudio anterior mostró que la Restricción Calórica a largo plazo reduce significativamente la β-amiloide y la γ-secretasa en ratones hembra Tg2576 (Schafer et al., 2015) y juega un papel preventivo en la patología de la Enfermedad de Alzheimer. Los ensayos de observación y los ECA indican que la Restricción Calórica en humanos mejora múltiples factores metabólicos que están involucrados en la fisiopatología de los trastornos cardiometabólicos (Fontana, 2008). La Restricción Calórica ejerce estas modulaciones al mejorar sus propiedades al inhibir las vías inflamatorias y de detección de nutrientes vitales (Most et al., 2017). Por tanto, además de la actividad física y el ejercicio, la Restricción Calórica también puede considerarse una intervención nutricional prometedora para la prevención de muchas enfermedades crónicas relacionadas con la edad.
Fuente: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2019.00369/full
